Investigadores da Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa (Ciências ULisboa) descobriram que pequenos fragmentos de anticorpos conseguem interferir em diferentes etapas da agregação da proteína Tau, um processo associado à doença de Alzheimer e a outras doenças neurodegenerativas. Estas moléculas, conhecidas como nanocorpos, foram designadas pela equipa “nanocorpos inspirados em chaperões”. Um deles revelou-se particularmente eficaz, conseguindo suprimir totalmente a agregação e propagação da proteína num modelo celular.
Os resultados (“Chaperone-inspired nanobodies enable pathway-selective control of Tau self-assembly”) foram publicados na revista científica Communications Biology, do grupo Nature Portfolio, uma das mais prestigiadas plataformas internacionais de divulgação de investigação na área das ciências biológicas.
A descoberta surgiu durante um trabalho de investigação que procurava compreender melhor a ação da proteína S100B, uma proteína naturalmente presente no cérebro e que desempenha funções protetoras ao ajudar a controlar a agregação de outras proteínas. Ao desenvolver nanocorpos dirigidos à S100B para estudar e modular a sua atividade, os investigadores verificaram algo inesperado: algumas destas moléculas conseguiam também reconhecer diretamente a proteína Tau e travar diferentes etapas do processo de agregação.
“A proteína Tau pode acumular-se no cérebro sob a forma de agregados que estão associados a várias doenças neurodegenerativas. Neste trabalho descobrimos que pequenos fragmentos de anticorpos desenvolvidos para estudar uma proteína protetora do cérebro também conseguem atuar diretamente sobre a Tau e interferir na sua agregação”, explica Cláudio M. Gomes, Professor da Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa e coordenador do estudo.
Nos ensaios realizados, os três nanocorpos selecionados revelaram capacidade para inibir a agregação da Tau, embora com diferentes níveis de eficácia. Um deles destacou-se por bloquear de forma muito eficiente uma das principais vias responsáveis pela formação de novos agregados, conduzindo à total supressão da agregação e propagação da proteína em células.
Embora se encontrem ainda numa fase de investigação fundamental e não constituam uma abordagem terapêutica, estas moléculas representam novas ferramentas para estudar a forma como a proteína Tau se agrega e se propaga, permitindo aprofundar o conhecimento sobre mecanismos envolvidos na doença de Alzheimer e noutras patologias neurodegenerativas.
“Ao estudar os mecanismos naturais de proteção contra a agregação de proteínas no cérebro, podemos encontrar novas formas de intervir neste processo. Esta descoberta inesperada fornece novas ferramentas biológicas para compreender e controlar a agregação da Tau e poderá inspirar futuras estratégias terapêuticas. É um exemplo de como a ciência fundamental, guiada pela curiosidade, pode abrir caminhos que não estavam inicialmente previstos”, acrescenta Cláudio M. Gomes.
Além dos resultados agora demonstrados, o trabalho propõe uma nova estratégia para a descoberta de moléculas capazes de controlar a agregação proteica. Em vez de desenvolver anticorpos diretamente contra proteínas associadas à doença, os investigadores sugerem utilizar como ponto de partida proteínas naturais do organismo que já desempenham funções de proteção contra a agregação.
Foi esta semelhança funcional com os chamados chaperões moleculares, proteínas que ajudam a manter outras proteínas estáveis e funcionais, que levou a equipa a designar estas moléculas como “nanocorpos inspirados em chaperões”.
A longo prazo, esta abordagem poderá ajudar a identificar novas formas de controlar não apenas a agregação da Tau, mas também de outras proteínas envolvidas em doenças neurodegenerativas.
Os próximos passos da investigação incluem testar a capacidade destes nanocorpos para atuar sobre agregados de Tau obtidos a partir de tecido cerebral humano e avaliar, em modelos de neurónios, se a redução da agregação contribui para proteger as células dos efeitos tóxicos associados a este processo.